线粒体抗病毒信号蛋白通过ERK/TNFα/NFκβ途径促进代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病

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Hepatology：线粒体抗病毒信号蛋白通过ERK/TNFα/NFκβ途径促进代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病的进展
' {: R) z% d# A/ v0 T来源：生物谷原创 2024-06-08 15:44
" I% j9 v& T3 T( H; D该研究表明线粒体抗病毒信号蛋白是一个与脂肪变性发展有关的分子。3 e+ l0 e: A# C: U; P, B; ^# T/ z
代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)是一种以肝脏脂肪变性和至少一种心脏代谢危险因素为特征的代谢性疾病，可从单纯脂肪变性发展为脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。其发病机制涉及遗传、饮食、微生物群和炎症因素。由于肥胖和久坐不动的生活方式，MASLD影响了全球25%的人口，使其成为慢性肝病的主要原因。了解与MASLD发病和进展有关的多种复杂分子途径是一个主要的优先事项。
+ T' O" Z1 o8 o* n! |+ a! ?& x3 ~据报道，参与该疾病的众多分子之一是转录因子p63，其家族包括p53, p63和p73。TAp63亚型，包括反活化结构域，在动物模型和肥胖和MASLD患者的肝脏中升高。TAp63诱导的肝脏脂肪含量是由IKKβ的激活和内质网(ER)应激介导的。炎症是MASH的标志之一。目前流行的观点是，肝细胞中异常脂肪酸积累被认为是MASLD的“第一次打击”，随后是与疾病进展平行的多次打击，其中之一就是炎症，因为促炎细胞因子会损伤在MASLD中被其细胞器应激致敏的肝细胞，尽管不同的打击导致MASLD的机制在很大程度上仍然未知。$ q! G0 \* |  X& {
线粒体功能障碍在MASLD的发病机制中也起着关键作用，导致肝细胞氧化应激、脂质代谢受损和炎症，功能失调的线粒体加剧了MASLD的促炎环境和炎症信号通路的激活。线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)主要定位于线粒体外膜，尽管它也在过氧化物酶体和线粒体相关的内质网膜中被检测到。MAVS对抗病毒先天免疫至关重要。由于RNA病毒感染时MAVS信号的激活也会导致葡萄糖代谢途径的增加，MAVS被认为是将葡萄糖代谢与抗病毒先天免疫联系起来的关键因素。有趣的是，oglcn酰化是一种高度调控的、可逆的翻译后修饰，涉及多种代谢信号和细胞过程，据报道，这种修饰对MAVS宿主抗病毒先天免疫至关重要。
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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38761407/1 Y" T. G- s: t$ }! u) U
近日，来自西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学生理学系的研究者们在Hepatology杂志上发表了题为“Mitochondrial antiviral signaling protein enhances MASLD progression via the ERK/TNFα/NFκβ pathway”的文章，该研究表明线粒体抗病毒信号蛋白是一个与脂肪变性发展有关的分子。0 M( M/ q: F! w( f% Y7 f
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在不同的体内和体外MASLD和MASH模型中，肝脏线粒体抗病毒信号蛋白上调8 C- H) M+ ^) u5 L) }
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38761407/( a( b, P6 |( X; g3 ?9 x( ?- x4 M
研究者使用蛋白质组学分析了TAp63水平被操纵的小鼠肝脏。研究发现MAVS受TAp63调控:TAp63激活后MAVS上调，p63α抑制后MAVS下调。MAVS激活在各种MASLD动物模型和人类MASLD肝脏样本中是一致的。在体外和体内实验中，MAVS过表达增加了肝细胞脂质积累，而MAVS抑制则缓解了TAp63和饮食诱导的脂肪变性。这些对脂质代谢的影响是通过ERK/TNFα/NFκβ途径介导的，因为ERK、TNFα或NFκβ抑制可减弱mav诱导的脂质积累。此外，突变MAVS上的o - glcn酰化残基Thr373阻碍了其作用，强调了o - glcn酰化在MAVS介导的炎症和脂质积累中的重要性。
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MASLD患者肝脏MAVS升高" {" r9 C4 [% C5 @
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38761407/   
; t- j& t6 X8 Y4 |) x# [综上所述，本研究结果表明:a) MAVS在MASLD小鼠模型和MASLD患者肝脏中的表达增加;b) MAVS过表达诱导脂质积累;c)抑制成年小鼠全肝或肝细胞中的MAVS可改善TAp63α-和饮食诱导的肝脂肪变性;d) MAVS的脂肪变性作用是由ERK/TNFα/NFκβ介导的;e)翻译后修饰O-GlNAcylation对mavs诱导的炎症和脂质储存至关重要。值得注意的是，本研究提供的初步功能数据表明，基因沉默MAVS或通过药理手段抑制其o - glcn酰化，可以有效防止脂肪变性和MASLD的发展。总的来说，该结果表明线粒体抗病毒信号蛋白是一个与脂肪变性发展有关的分子。(生物谷 Bioon.com）- `4 @2 p, t+ a2 _! s
参考文献：
9 Y3 @: ^7 s3 C- A! t5 \( OEva Nóvoa et al. Mitochondrial antiviral signaling protein enhances MASLD progression via the ERK/TNFα/NFκβ pathway. Hepatology. 2024 May 16. doi: 10.1097/HEP.0000000000000930.
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