《细胞·代谢》：南方医院团队发现，烟酰胺还是胃癌免疫治疗的必争之地！

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《细胞·代谢》：南方医院团队发现，烟酰胺还是胃癌免疫治疗的必争之地！: [! `( Q  L, y% I8 l# |
来源：奇点糕 2024-06-23 15:02
( \' W  @2 @3 v# D研究团队在接受免疫治疗的胃癌患者队列中证实，以LC-MS/MS质谱分析法测出的患者外周血NAM/MNAM比值，可作为预测患者治疗应答和预后的生物标志物。: k: w+ E" H( e' u
南方医科大学南方医院石敏、廖旺军团队发表在Cell Metabolism期刊的最新研究成果揭示，胃癌免疫微环境中存在围绕烟酰胺（Nicotinamide，NAM）的代谢“对峙”（Face-off），巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是对峙的双方，巨噬细胞占上风就意味着微环境偏向“免疫炎症型”，而CAFs势大就会把微环境导向不利的免疫抑制状态。6 s9 R# z. Y: h" D
之所以会有这种对峙，是因为巨噬细胞和CAFs分别特异性表达烟酰胺代谢中的限速酶NAMPT和NNMT，表达NNMT的CAFs会分泌NAM主要代谢产物甲基烟酰胺（MNAM），显著抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性，而巨噬细胞能分泌含有NAMPT的细胞外囊泡（EVs），以此抑制CAFs的NOTCH信号通路转导和NNMT表达，助力恢复CD8+T细胞功能；这样区分出敌我之后，未来就可以尝试通过干预烟酰胺代谢增敏胃癌免疫治疗了[1]。$ O4 s! J9 U+ p- S3 Q1 ~

- E  ?8 s# n( z7 _+ e3 f论文核心内容总结
- q- q- j3 \/ e0 j# m5 E0 B* H其实南方医院研究团队一开始的探索方向，是筛选与胃癌患者预后存在相关性的代谢物，由此寻找影响免疫治疗的突破口，但没想到一找就是一对：某些属于同一条代谢通路的代谢物，对预后的意义却是相反的，其中“免疫相关性”分数最高的就是NAM和MNAM，NAM与患者预后较好有关，MNAM正好相反，与此前在其它癌症中的一些研究[2-3]结论相符。% w: C: q/ e! V  {8 s0 Z0 {
研究团队进一步在接受免疫治疗的胃癌患者队列中证实，以LC-MS/MS质谱分析法测出的患者外周血NAM/MNAM比值，可作为预测患者治疗应答和预后的生物标志物，如达到部分缓解患者的该比值较疾病进展患者显著更高（14.51 vs. 7.44, p<0.05），NAM/MNAM比值也与患者无进展生存期（PFS）相关，且在肺癌和食管癌中也有预测价值。1 _0 H- {3 V, Z/ L

: k; ~' P; l' _9 lNAM和MNAM这对代谢物与胃癌免疫治疗的关系
+ m8 x! ^" \9 _9 j" T; S发现了现象，接下来就是明确成因，研究团队随即开始顺着烟酰胺代谢通路探索，发现通路中的NAMPT和NNMT两种限速酶，也对患者预后的意义相反，和NAM/MNAM的情况一样，而且两种酶的表达分布也截然相反，表达NAMPT的主要是浸润到应答患者肿瘤内的M1型肿瘤相关巨噬细胞，NNMT表达则基本仅见于不应答患者肿瘤中的促癌性CAFs。
* |0 ]$ }% J5 p8 W! X% O( ]把NAMPT+巨噬细胞和NNMT+CAFs分离出来，进行双向共培养实验的结果则显示，如果只让两种细胞“单挑”，那巨噬细胞更容易占据上风，能够有效抑制CAFs的NNMT表达水平，而巨噬细胞的这种影响依赖于含有NAMPT的EVs，在细胞和小鼠实验中，补充含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs，都能有效逆转免疫抑制性微环境。' I" J3 R7 S4 T8 E
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巨噬细胞依靠含有NAMPT的EVs来压制CAFs" X. R4 H; m) e+ a" W
接下来研究者们证实，“陷入”巨噬细胞和CAFs双方对峙之中的就是CD8+T细胞：NAMPT+巨噬细胞和NNMT+CAFs的数量比，会直接影响CD8+T细胞功能，其中NNMT+CAFs分泌的MNAM，会通过抑制IκB和NF-κB-p65磷酸化，干预NF-κB激活以抑制CD8+T细胞活性，但补充含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs，就能挽救CD8+T细胞。
9 U+ V  J6 _2 X$ L同时，含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs压制CAFs的机制也明确了：这些EVs被CAFs内吞后，会有效抑制CAFs内的组蛋白脱乙酰酶SIRT1活性，这会使NOTCH配体胞内段（NICD）发生去乙酰化，降低蛋白稳定性和表达水平，从而使NOTCH通路激活水平下降；而NOTCH通路中的转录因子RBP-J，恰恰是与NNMT基因启动子结合并激活其转录，使CAFs能抑制CD8+T细胞功能的关键点，所以巨噬细胞也是精准地打到了“七寸”上。% a1 h5 q1 W7 q5 G3 U+ B9 L

# \$ ^# A1 e4 c7 |6 k含有NAMPT的巨噬细胞来源EVs抑制CAFs内NNMT表达的机制9 v% f. p0 F2 H, r5 S! z
总而言之，帮巨噬细胞占到对峙中的上风，就是帮了CD8+T细胞和胃癌免疫治疗，那下一步的探索方向就很明确了，想办法搞出效果不亚于细胞外囊泡的人造药物，就能让CD8+T细胞们重新昂首挺胸，赶紧去救死扶伤了。
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