Cell | 年龄相关的血小板分化加剧血栓形成风险

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来源：生物探索 2024-06-23 10:58
* `' @) W& [5 e" B8 w- V在本研究中，作者揭示了一条与年龄相关的从HSCs到血小板的分化路径，形成了功能上与传统路径产生的血小板截然不同的新谱系，该血小板谱系表型出高度的活跃性，导致功能失调和血栓诱发风险的增加。6 G, i* H$ @) o& ]6 A
如果把身体比作一个精密的工厂，血小板就是负责修补漏洞（止血）的维修工。血小板的生命周期非常短（在小鼠中大约4天，在人类中大约8天），因此需要从骨髓中的造血干细胞（HSCs）持续生成，但是随着时间的流逝，衰老会引起血小板的产生和活化失调，导致老年人血小板相关疾病的发展，如血栓生成【1】。在年轻时，HSCs转变为巨核细胞前体（MkPs），然后分化为血小板【2】。随着年龄的增长，HSCs功能会退化，尤其是它们的重建能力相比年轻的HSCs有所下降【3,4】。然而，与年轻的MkPs相比，衰老的MkPs显示出令人意外的功能增强【5,6】，这就引出了一个值得深入探究的问题，即衰老MkPs的功能增强可能是导致老年人血小板失调的诱因之一。. W4 Y/ \7 M- B! Y: h) E# d. k; U
近日，来自美国加州大学圣克鲁兹分校的E. Camilla Forsberg在Cell上发表了研究论文An age-progressive platelet differentiation path from hematopoietic stem cells causes exacerbated thrombosis。在本研究中，作者揭示了一条与年龄相关的从HSCs到血小板的分化路径，形成了功能上与传统路径产生的血小板截然不同的新谱系，该血小板谱系表型出高度的活跃性，导致功能失调和血栓诱发风险的增加。
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为了衰老引起的血小板失调和MkPs之间的关系，作者使用FlkSwitch小鼠模型探讨了血小板分化路径随衰老的变化。FlkSwitch小鼠模型是一种转基因小鼠，其特定的基因被标记，可以用于追踪不同细胞类型的发展。在这种模型中，干细胞和其衍生细胞可以表达两种不同的荧光蛋白：原始状态的细胞表达Tomato蛋白（Tom）和发生重组表达GFP的荧光蛋白。研究发现，随着年龄增长，外周血中的血小板开始表现出与传统分化路径不同的特征，尤其是在年老的小鼠中，MkPs的一部分保持Tom+表达，这与传统由Flk2+分化产生血小板有所不同。作者揭示了一个与传统Flk2+分化路径平行的血小板分化新途径，这一发现仅在血小板系中观察到，其他血细胞类型并未有此现象。通过异时和同时移植实验，作者发现衰老的HSCs移植到年轻受体后，未保留其在衰老环境中观察到的分化特征，而是恢复到了类似年轻状态的血小板分化路径。不论是移植到年轻还是老年的小鼠中，年轻和衰老的HSCs的分化路径均不受影响，这表明血小板的衰老相关变化可能主要是由内在的细胞状态而非外部环境决定的。. Z8 L( T5 j$ n! B
随后，作者通过转录组分析比较年轻和老化的MkPs转录水平差异，发现了衰老过程中MkPs异质性的分子机制，衰老的Tom+ MkPs 在分子层面与年轻和衰老的GFP+ MkPs表现出显著差异，特别是在应对压力和免疫反应相关的基因上。进一步分析表明，Tom+衰老的MkPs与衰老的HSCs在转录水平上更相似，更加支持了通过谱系追踪发现的从衰老HSCs到Tom+ 衰老MkPs的独特分化路径。而为了更好的了解这一过程，作者还进行了scRNA-seq，分析发现衰老的小鼠中存在着一个MkPs亚群，这一亚群表达Tom+，而所有其他的MkPs和前体细胞几乎都是GFP+，显示出于年轻小鼠MkPs的显著差异。此外，作者研究发现体外衰老的Tom+ MkPs具有更强的扩展能力，并且在体内实验中显示出比GFP+ MkPs更强的克隆形成和血小板重建能力。衰老的Tom+ MkPs具有从HSCs通过快捷分化路径继承的促进干细胞的基因，这些基因共同作用使得衰老的Tom+ MkPs更优秀的分化和植入潜能。
" g% i( e9 G, H% ~1 J接下来，作者通过对FlkSwitch小鼠模型诱发急性血小板减少症来测试衰老增强的MkPs的血小板恢复能力。研究发现，老年小鼠中的血小板恢复速度明显快于年轻小鼠，新的血小板中有较大比例通过作者新发现的快捷分化路径产生。这些Tom+ MkPs在体外移植后表现出优秀的扩展和重建能力，表明它们在急性血小板减少的快速恢复中起主导作用。在老年小鼠中，血小板数量的增加主要是由于新产生的Tom+血小板和传统的GFP+血小板累积所致。并且，老年小鼠在血管损伤后，能迅速形成更大、更稳定的血栓，这是由于衰老血小板表型出高度的活性，能有效地与白细胞聚集。这些结果凸显了衰老通过增强血小板功能和调节血液稳态机制加剧血栓形成的风险。最后，作者通过激动剂激活实验探究了衰老小鼠中Tom+与GFP+血小板的功能差异。结果显示，Tom+血小板在血栓素刺激下，P-Selectin和内皮细胞特异性黏附分子的表面暴露更为迅速和显著，并且其形态变化和扩散过程中表现出更快地速度和更大的扩散面积。这表明Tom+血小板展现出的过度反应性是衰老相关血栓风险增加的诱因之一。
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模式图（Credit: Cell）
7 v+ l7 i' G! B' y( w总的来说，这篇文章探究了衰老对小鼠血小板功能的影响，揭示了老年小鼠中一种新发现的血小板分化路径，通过这种路径新产生的Tom+血小板与传统GFP+血小板在数量和功能上存在明显差异，Tom+血小板的过度反应性是衰老过程中血栓形成风险增加的一个诱导因素。8 U, j9 m) }) [- r
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