《自然》子刊：降糖明星或能抗衰！

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《自然》子刊：降糖明星或能抗衰！科学家发现，SGLT2抑制剂可下调衰老细胞PD-L1表达、促进衰老细胞清除，延长早衰小鼠寿命
/ n/ o4 D* t- _& I" k来源：奇点糕 2024-06-07 09:39
5 x0 H8 ?( B: |1 c9 |3 I( m短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。
* W; x  o& t1 v近期，《自然·衰老》杂志发表的一篇论文，发现了降糖明星药SGLT2抑制剂还能抗衰老的另一面。
' F" y5 E) u/ v) l  s. ]$ _& S, @研究者们发现，SGLT2抑制剂卡格列净可下调衰老细胞PD-L1表达、增强免疫细胞清除衰老细胞。短期卡格列净治疗可有效降低高脂饮食小鼠内脏组织的衰老负荷，改善组织炎症和代谢功能障碍。对早衰小鼠，卡格列净治疗更是能显著延长小鼠寿命。& m0 Y3 R, |# B/ Q/ u1 w7 h

  `" Q- d, t, }8 p论文题图9 E+ {) q4 S$ _8 G4 f
实验中，研究者给小鼠喂食8-10周高脂饮食（HFD）诱导脂肪组织的细胞衰老，随后用卡格列净治疗7天。
- o6 L: b# J3 k: s$ m短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。% e8 |4 `* @* _& f8 a  W/ b
有趣的是，卡格列净有效减少了gWAT和肝脏其他组织中衰老相关标志物SA-β-gal的活性，促炎衰老相关分泌表型（SASP）因子表达也显著降低了。治疗4周后，衰老表型改善更加明显，脂肪组织炎症和HFD诱导的代谢异常都减轻了。% M9 |, L) ?  P/ G4 _
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卡格列净可显著减轻HFD诱导的细胞衰老
* F& X( T- e3 M2 R1 K$ ?使用胰岛素治疗小鼠，或者让高脂饮食小鼠恢复正常饮食，虽然也可以改善糖代谢，但并不能够逆转gWAT中SA-β-gal活性上调，说明卡格列净的作用并不是糖代谢改善带来的。
- E3 m1 H3 e/ e' H那么是什么原因呢？. f0 g* |" C* V3 _1 z; h( F
分析了小鼠的代谢组学变化，研究者发现，卡格列净治疗显著增加了小鼠血浆中AICAR的水平，这是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的主要代谢物之一。与之对应，在小鼠gWAT和肝脏中也观察到了磷酸化AMPK水平的上调。
9 f2 ~- P0 B# q这里就轮到PD-L1的登场了。
; m4 Y6 b6 f1 s. R. }0 C此前就有研究发现，在某些衰老细胞群中，存在PD-L1的表达，且抑制了免疫细胞对衰老细胞的清除。PD-L1表达水平高的衰老细胞，SASP因子表达水平也更高，表现出更严重的衰老表型。
' y; D# U/ X1 ?( @$ D, D" U  A而AMPK活化能够下调PD-L1表达，连上了！4 F' A/ o; k, {1 T+ C1 U! H
分析可见，卡格列净治疗显著减少了高脂饮食诱导的衰老细胞PD-L1表达，并逆转了组织中NK细胞、CD8+T细胞的减少。使用CD3中和抗体会削弱卡格列净的抗衰作用，也证实对衰老细胞的清除有T细胞的参与。9 @+ z5 r: f, t6 N) }

. H0 `5 G% J. N/ M卡格列净可减少PD-L1表达，增加免疫细胞数量
5 w- i$ c8 Y/ U7 j$ o最后，研究者测试了SGLT2抑制剂对衰老表型整体的作用。* s& V$ j/ U0 z8 `
Zmpste24敲除小鼠所具有的生长迟缓、脱发、肌无力、骨质疏松和过早死亡表型，与哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）很类似。从12周龄开始用卡格列净治疗Zmpste24敲除小鼠，可显著延长小鼠寿命。
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& _# D' o1 {+ r卡格列净显著延长了早衰小鼠寿命3 k3 ~2 e1 k" R. G' ~
用卡格列净治疗50周龄的正常小鼠20周，也可以发现小鼠的握力等身体机能显著改善，gWAT的衰老标志物水平降低。( X" f+ h  Y+ b) I4 X  j3 k% S
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卡格列净可改善中年小鼠的衰老指标- n( U; p* u6 B/ K1 x' }
不知道SGLT2抑制剂有没有搞头啊，抗衰候选药左一个右一个，最终谁能先拔头筹呢？期待！2 p. L1 b* Q; I! [

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