《自然》子刊：降糖明星或能抗衰！

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《自然》子刊：降糖明星或能抗衰！科学家发现，SGLT2抑制剂可下调衰老细胞PD-L1表达、促进衰老细胞清除，延长早衰小鼠寿命2 r0 b7 Y8 P4 `7 v4 i( A# D' N$ g' X
来源：奇点糕 2024-06-07 09:39
9 V. z% K8 K) D短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。% x& t, Y! x, K; o& G  ^5 j4 W6 V
近期，《自然·衰老》杂志发表的一篇论文，发现了降糖明星药SGLT2抑制剂还能抗衰老的另一面。9 f' z* Y8 E# v; _4 {5 A  |
研究者们发现，SGLT2抑制剂卡格列净可下调衰老细胞PD-L1表达、增强免疫细胞清除衰老细胞。短期卡格列净治疗可有效降低高脂饮食小鼠内脏组织的衰老负荷，改善组织炎症和代谢功能障碍。对早衰小鼠，卡格列净治疗更是能显著延长小鼠寿命。
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论文题图0 B7 I( B6 y) V6 _* K# b, o; d/ F
实验中，研究者给小鼠喂食8-10周高脂饮食（HFD）诱导脂肪组织的细胞衰老，随后用卡格列净治疗7天。# g4 v9 V) P) r5 A9 l  n; ^
短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。% O" }6 F0 m0 r
有趣的是，卡格列净有效减少了gWAT和肝脏其他组织中衰老相关标志物SA-β-gal的活性，促炎衰老相关分泌表型（SASP）因子表达也显著降低了。治疗4周后，衰老表型改善更加明显，脂肪组织炎症和HFD诱导的代谢异常都减轻了。$ |8 w* K; l- r* W4 }/ u9 }! x

& ^- l4 D) X( j/ F3 y  z. z7 E卡格列净可显著减轻HFD诱导的细胞衰老
9 T$ F* b# O% W6 B" D使用胰岛素治疗小鼠，或者让高脂饮食小鼠恢复正常饮食，虽然也可以改善糖代谢，但并不能够逆转gWAT中SA-β-gal活性上调，说明卡格列净的作用并不是糖代谢改善带来的。
! M+ _7 f; H( J2 {7 c那么是什么原因呢？
5 w9 O6 O# w7 i, u. d# L" O- C分析了小鼠的代谢组学变化，研究者发现，卡格列净治疗显著增加了小鼠血浆中AICAR的水平，这是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的主要代谢物之一。与之对应，在小鼠gWAT和肝脏中也观察到了磷酸化AMPK水平的上调。
7 n) l- O* J2 s1 T1 S, A这里就轮到PD-L1的登场了。- G9 [. R8 f* k. F
此前就有研究发现，在某些衰老细胞群中，存在PD-L1的表达，且抑制了免疫细胞对衰老细胞的清除。PD-L1表达水平高的衰老细胞，SASP因子表达水平也更高，表现出更严重的衰老表型。: J, v; y9 O' n' R2 Z2 A# V) `
而AMPK活化能够下调PD-L1表达，连上了！  _3 _0 R* O1 Q9 F5 W) ?3 _3 T" o
分析可见，卡格列净治疗显著减少了高脂饮食诱导的衰老细胞PD-L1表达，并逆转了组织中NK细胞、CD8+T细胞的减少。使用CD3中和抗体会削弱卡格列净的抗衰作用，也证实对衰老细胞的清除有T细胞的参与。
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卡格列净可减少PD-L1表达，增加免疫细胞数量  b5 a; [1 v& ^1 y+ @
最后，研究者测试了SGLT2抑制剂对衰老表型整体的作用。9 g4 g) c0 `- O. m+ j' p
Zmpste24敲除小鼠所具有的生长迟缓、脱发、肌无力、骨质疏松和过早死亡表型，与哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）很类似。从12周龄开始用卡格列净治疗Zmpste24敲除小鼠，可显著延长小鼠寿命。
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/ B! M, I5 |# f* y( A+ `卡格列净显著延长了早衰小鼠寿命. x9 j) U+ l( d9 c9 a/ ]
用卡格列净治疗50周龄的正常小鼠20周，也可以发现小鼠的握力等身体机能显著改善，gWAT的衰老标志物水平降低。0 V% x. y+ c! y" p( h/ m

+ s! ?/ i- K  p. u& v3 Y卡格列净可改善中年小鼠的衰老指标0 I% B% D5 P! p( e3 Q2 h, q
不知道SGLT2抑制剂有没有搞头啊，抗衰候选药左一个右一个，最终谁能先拔头筹呢？期待！+ E$ p( q! Q. a; |- X" a3 r' J9 H
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