细胞损伤与人体衰老

hylok

如果我们把任何改变都归类为损伤，可能有点言过其实了，但是任何改变都有带来损伤的可能。因为系统任何状态改变都对下一步的改变产生影响。如何定义一个完整的细胞？我们知道细胞处于受精卵时候就取出，该具有无限分裂能力，叫做胚胎干细胞。如果以此为起点，细胞经历了漫长的分化演变之路，正常的分化演变不能称作细胞损伤，但可称作细胞变化，这种变化就像一个人从山上沿台阶往下走，选择了不同的初始路线，可能会影响后续路线，但也不完全如此，这就是转分化，或横向分化。+ _& c! p6 n  u7 `( e4 l
损伤产生。正常的细胞分裂和细胞活动也会积累一些细胞损伤，这种损伤来自于外界刺激和固有错误以及不良物质沉积。细胞含有自我修复和垃圾清理机制，这些机制大大缓解了细胞损伤的程度，细胞损伤多发生在一次损伤尚未修复的时间间隙内再次遭受的二次损伤，这种叠加损伤很可能是难以修复的，因为细胞机制不可能对这种偶然事件都产生对应的修复机制，某些这种类型的损伤尚不能触发细胞凋亡，这种损伤使细胞处于带病状态。) n9 Y3 c5 J$ _3 N( H# a/ _
损伤深化。带病状态的细胞使机体处于亚健康，正是这种亚健康使机体一步步老化。亚健康的肌体更容易遭受损伤，这种效应加速了机体老化进程。我们人体一生会生许多次病，随着年龄的增加，生病频率也在增加，但是我们也不是一直处于生病状态，而是呈现阶段波动，好好坏坏。身体具有一定的清理机制，即使我们心脏功能有所下降，但并不以疾病的形式呈现；受损细胞被定期清除和凋亡，新生细胞不断产生，使机体重新焕发生机；机体通过产生抗体低于疾病，人体免疫力可以获得阶段性提高。& Q8 B+ Q# c! O
分裂形式的细胞代谢修复。人体有很多储备，肝脏储备，血液储备，这些储备是细胞新生能力的储备，这种储备的主要形式就是干细胞和成体细胞的分裂能力，细胞分裂可以清除部分积累损伤；可以稀释和排放细胞内毒素积累；可以进行一次较为彻底的细胞器修复；经过分裂修复，大部分细胞损伤得到修复，但是有些顽固损伤被保留下来，比如毒素沉积、DNA变异、器官结构形态异常。这些积累的损伤仍然可以通过更高一级清理机制清理，即疾病。- e  R. H. @" y/ b1 Q7 {
通过生病修复。生病过程是机体针对损伤进入的特殊过程，比如感冒发烧，呕吐，咳嗽，出血，化浓。一般生病不会导致死亡，而是通过自愈过程恢复正常，机体生病后都会产生应激反应，保护身体重要器官，抵御外界病毒侵袭，促进伤口愈合，让机体安然度过危机。病愈后，机体健康状况经历一次恢复和提升过程，虽然看起来暂时体质下降，体重减轻，但是针对部分病原而言，病愈时抗病能力最强。
* Y  ?1 o2 M. ]) k1 l4 e% c5 v* `变异的统计性改变。如果将卵细胞的DNA纯度看做100%，细胞在大规模分裂后诞生个体，个体的DNA纯度很难再维持100%，即使DNA纯度仍然为100%，由于损伤无处不在，细胞器的健康度可不可能一直维持在100%，健康度的下降意味着DNA被损伤的可能性增加。人吃五谷杂粮，外界病原体无处不在，辐射和原子衰变的存在，都会无时无刻不在侵袭着DNA，这种损伤与修复的拉锯战在进行着，部分损伤积累下来，从总体看，细胞DNA纯度在下降。最要命的是干细胞的DNA也会遭受突变威胁，而细胞的是纵向继承的，即一个细胞的变异会被子代继承。初生的个体细胞DNA纯度较高，细胞器很健康，机体调节能力和分裂能力很强，这种状态的肌体是有很强自我调节能力和抵抗力的，所以中医说初生婴儿是纯阳之体。DNA纯度的降低和细胞器的老化变性、不良物质的沉积损伤的是调节能力，表现为调节速度和精度，人体衰老表现为调节反应缓慢和难以回到正常值，这种效应是积累的，即最核心的调节缓慢导致末端根本没有多少调节响应能力。糖尿病人肢体溃烂不能愈合，就是调节能力鞭长莫及的体现。因此变异的统计性改变是决定衰老的最终杀手。个体可能死于一次调节失灵。6 S0 [! }9 I; i2 g$ ^
根本性解决办法和姑息方案。要改变这种统计性纯度下降，从而改善机体调节能力，实现机体持续健康是个艰巨而复杂的过程，但是不是没有解决办法。假设我们能够找到一个没有损伤的干细胞，并且通过复制产生足量的细胞，代谢替换掉体内细胞，就可以提高统计纯度。细胞纯度的提高与调节能力的提高有很大的相关性，随着时间的推移，机体调节能力会逐渐恢复到较为年轻水平。然而还有很多问题没有解决，首先如何获得和如何判断我们获得的这个干细胞是没有损伤的细胞？还有就是如何促进代谢，使得机体中为数不多的受损细胞和其子代细胞被顺利淘汰？正常细胞具有很强的生命力，不是说淘汰就能淘汰的，它们占着位置不让，干细胞进来也没办法。
5 E$ M6 |6 }! N4 _0 l! f我们正朝成功的方向迈进，目前的干细胞扩增技术为我们器官修复产生足量新鲜细胞提供了可能，即使不能完全恢复青春活力，能够有效抵抗衰老的侵袭也是很大的成功。我们还需要解决细胞替换过程中出现的新老交替问题，需要对付癌症等疾病威胁，这些问题迟早都会得到妥善的解决。: i  @0 [/ p' ~! O; d0 C% D6 f3 d

hylok

回复 marrowstem 的帖子
, |! W# e& A. X4 s9 b* a: I# F# M4 A5 D- y: w
干细胞周围的细胞和胞外组织对干细胞来说应该是辅助作用，我对此没有研究，有没有niche的电镜照片贴出来看看？如果有这种机制，猜想应该同DNA与细胞器结构的关系类似。即协助表达。也是共生关系。干细胞的老化未必仅仅是niche的老化。

marrowstem

个人认为干细胞与niche之间的关系是内因和外因的关系，他们之间互相影响、互相作用，缺了谁都不行的。

hylok

讨论很有建设性。( S. `1 R- Y" E, Z. y+ h4 D
对一个问题的追寻，常常将视角引入微观机制，这种退行思维在一定程度上是正确的，在某些问题上则是不恰当的。比如研究智能的发生和意识的形成，意识是一种机制，朝微观研究是没有结果的，我们找不到解剖学上的意识投射点。而智能的产生则是功能继承的过程，比如记忆力，比如联想。所以我认为衰老也是分布于多个层面上的问题：既有细胞内环境的改变和DNA损伤，也有细胞层次的功能变化、组织程度的变化、神经调节因素和垂体调控因素。而解决衰老问题也需要像解绳结一样，多层面入手。

tpwang

hylok 发表于 2011-1-10 10:21
. O2 I7 P6 K* e回复 tpwang 的帖子* g; Q9 }% R& @! G2 Q+ Z9 M

6 r$ N: T) R8 b$ s你讨论涉及了一大堆问题，我想抽取讲几点：

4 J  F/ ^( A* L8 Y谢谢讨论。
; r$ G0 k% B* R& ~7 s" ?5 W- }" t1 Z! T" a. j4 I: R
同意细胞内环境在衰老上的意义。另外，列出的“多种因素”之间似乎有层次和逻辑的关联网络存在，比如端粒丢失可以归为细胞内的事件，细胞衰老又可以理解为干细胞补充替代不及的后果，而组织异常的基础应该是细胞水平的变化，而垂体老化，神经系统调控能力下降等，也可以理解为上述分子、细胞、组织、器官水平衰老的人体机能后果。当然这可能是一个复杂的互动反馈过程。在某一点上表现出某种现象的突出作用，这正是研究的出发点。比如端粒、干细胞niche等。
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关于心脏癌变少的部分原因是心肌炎导致死亡而来不及观察到癌变，是一个可能，不过也许心肌细胞本身的特点也有关系。' u1 o' ?- _6 z% X3 [  \; B, F

( G9 h' d; r. \0 l至于“人体各部分组织病变几率应该相当”，这个论断感觉不太认同，不过不知道你的证据是什么。
2 B5 R7 F0 G( H
- b+ ]; u0 j8 j4 g( Q# d. b- s3 @$ `题外话，从生活常识角度，人们常说老先从腰腿开始，记忆力下降，可能是这些变化容易以主观感觉的形式表达出来，但也有可能机体的老化过程确实有先后的程序，从器官组织细胞的分子水平来看。只是逻辑推理。5 A5 B, O$ }3 o" i1 w. e: t

" M# x/ [* E3 P$ e# K7 E有益的讨论。. Z% _- v4 ~1 }  |0 h  R$ _

hylok

2 m( o# b8 u  a  S5 L
9 n( W2 U& U' j0 O$ C3 g/ ~. ^) A2 H9 F回复 tpwang 的帖子
- h8 m* ^1 b( o& T% F7 b' E, f
2 k' C+ u4 C4 G* P& ]0 I5 m你讨论涉及了一大堆问题，我想抽取讲几点：
1 A' W: J' M0 D+ i! Q+ ?6 C　　目前很多关注在细胞外环境，而我认为细胞内环境衰老也是重要因素，而且容易被人忽略。这与你后面提到的衰老与疾病的关系，衰老本身不同于疾病，但是衰老的人容易生病，生病也就成了衰老的表现形式之一。我们可以类比一下，如果一个公司员工平均年龄大，这个公司里的总体活力就不如年轻人团队，同样，细胞衰老也会引起机体表现出衰老。没有活力的公司容易在竞争中被淘汰，同理，细胞衰老的组织容易生病。1 ^2 N% G1 p- S9 B9 S+ O1 a
　　经历了很长的进化期，人体各部分组织病变几率应该相当的（不考虑现代城市病），然而不同部分能够承受的病变程度不同，所以我们统计得到的各部分癌变几率不同。炎症是癌变的诱发因素之一，而心肌炎直接导致死亡的几率比继而诱发癌变的几率高，所以我们统计不到很多心脏癌变。
; L; o' l: K' u' x  Y6 Y. Y, r　　关于衰老，我觉得有多种因素促使，细胞衰老、干细胞衰老、组织异常、垂体老化、端粒丢失、神经系统调控能力下降等，而这些问题综合在一起，就会产生复杂互动过程，单靠解决一个问题是无法解决衰老问题的。人体系统不想软体动物那么简单，问题容易缠绕，就拿鞋带与风筝线作比喻，鞋带再缠绕也能解开，风筝线如果缠成一团，要在有限时间解开几乎是不可能的。
4 p7 @& o4 A6 X5 V$ `% ]　　对于一些显而易见的理论证据，我就直接引出结论，对于目前还没有论据证实的假说，未做展开。

tpwang

回复 hylok 的帖子) q) \9 R. p5 r
8 v8 s/ b; o# ]5 _! V/ B
挺系统的思考，不知有多少研究证据的支撑。
8 d! }" a$ a" C. ], O! g3 E2 G; s6 n
3 G5 W8 @8 s, C* J7 ^. X/ {- T如果从干细胞与衰老关系的角度，下面老狼网友指出的niche概念更流行些。4 F* V# t" C% v- \+ S

; U6 g  L! Y- \; T6 e# u因为niche是机体各器官组织保存干细胞的微环境，正常细胞的turnover以及
6 h  Y# t- X3 h# U; `! G补充修复，都通过微环境与干细胞互动，调节干细胞的renew和分化来实现。
6 C: V" W/ ^# a5 ]" A健康正常的微环境以及干细胞的内稳态，加上机体的正常turnover和不超出/ M% X3 f4 D0 P( c9 c4 N
修补能力的变异，可以说就是一个“健康状态”。但即使如此，机体的正常4 Y: p! h0 |1 v+ A
衰老过程必然导致微环境以及干细胞的稳态维持也会下降，因为我们还不能
( u1 s  W2 {/ r8 C想象机体在某个不变的状态下永生，衰老是不可避免的。所以，有必要考虑
, H5 l1 f9 d) u! O" ]9 k' B! t9 E正常衰老与病态损伤的一些区别，这对延缓衰老防病治病具有实用意义。
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在这个基础上，超出干细胞修复能力的“损伤”会perturb正常的微环境及干  m6 z0 b5 {7 ?; l
细胞平衡稳态，加速有限干细胞生命的耗竭，导致病理状态或加速衰老过程。
3 |- m* K6 A2 q& x/ @  ]) R微环境本身也会受到“损伤”的冲击，从而使存在其内的干细胞本身受到伤
# B8 O- b4 }, B7 |! Z8 _7 l: k害。从目前关于微环境和干细胞的关系的角度来看，微环境的wear & tear以
+ U. F5 S+ q) z9 t( g& R& h及“损伤”的冲击，导致干细胞本身稳态的变异，功能衰退，是衰老的一个3 B; k+ I( s8 M: t! z% }
可能组织细胞水平的机制。分子水平的衰老机制可以整合在这个niche概念框
* w) `) A; J. ^: i' a3 A架下。
* n' g$ ~) _: Y' ~' o9 m. U% T/ x# k- o0 A9 y6 a0 B( X! b
细胞水平修复“损伤”的过程，各组织器官差异还挺大，这也与特定器官组
+ A4 x( I" w) _) x5 M织的生理功能特点相符合的。比较有突出特点的小肠，绒毛细胞turnover非常, J: ?: r# x! u* d+ Q
快，这与小肠很少癌变可能有关，其机制是不停的快速turnover没有给“损伤”) w- n) M6 v+ h# F: c
的累积提供很多机会。而血液细胞turnover也很快，但易发癌变。而心脏也很
  j2 P$ x9 ]2 r/ }少癌变，其机理与小肠肯定不同，因为心脏细胞的turnover即使有也相对很低，: p6 ^1 r7 _! e$ x8 N" J
而是代偿性增生。肝脏应付损伤的主要途径也是代偿性增生，却容易积累“损, a- e4 f  Q, o6 J7 _  j1 z" G2 ~
伤”导致癌变。与肝脏类似的还有胰腺，都是代谢性组织器官。从衰老的角度
; y0 E; i) Y/ u  s来看，皮肤与毛发的情况更“明显”，微环境“衰老”导致的干细胞修复能力1 w# B( a* ?  r: V2 V- X' X
下降，导致皮肤与毛发渐呈“老态”。还有其他各器官组织的特定情况。如果
5 F1 d! g) y- ~" V# ]! g要考虑抽象的干细胞与衰老概念，应该建立在所有机体器官组织水平的干细胞
$ w) _" D3 S1 S- r! }niche们的共性之上，感觉不是很容易做到。
6 F8 c; Z6 }5 [& V( n0 x
$ `) n0 j" ^/ Y根据上述思路，用体外补充干细胞来延缓衰老，应该考虑“移植”niche，这也& r9 a9 i: A; A
是现在比较新的一个想法，而且一个新的干细胞concept也正是从干细胞与微环
" y- e  b5 d8 ^# I境的关系来定义“干细胞”，甚至操作性地定义干细胞概念的。
4 h9 v/ I% b6 u: v/ K. Q: m: \. P: [9 f9 o7 R% @, S* J
如果考虑到特定组织的衰老与干细胞差异，一个实际的问题如何做到恰当地维持
. ]2 h; O' R/ O各器官组织抗衰老的效果保持平衡，换句话说如何差异性地区别各器官组织的抗# l# S0 Y0 W5 u
衰老干细胞策略，如果能实现这些策略的话。想象一下，各组织器官的衰老过程& _, @# J( q1 q' g8 i" d% l
由于人为的干预出现很大差异，老革命遇到新问题了：）6 l% C8 f7 a; p8 D# D3 [7 s

0 Q; R$ ]. c4 U' r9 Z在prove of principle的阶段，科学容易犯“冒进”错误的一个特点，就是over-
4 f! ]: @# V8 d+ Ogeneralization。干细胞本身，基因治疗等，都经历了这些起伏。
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问题：从干细胞的角度，衰老与疾病等同吗？有没有从干细胞的角度重新计算
, R% C8 l- f' Z) j0 ]人的可能寿命的？在这个寿命限度下，最有效的健康式衰老过程应该是怎么样
8 _- A% }5 q: C7 o% g" f: j的，我们可以设想那些干细胞手段来实现这个过程。/ n- s' v8 G/ q3 ?

  y1 V% ?3 z0 B. l沿着这个思路，我们也许可以提出“干细胞提高人的生命与生活质量”的概念。
0 |$ x" h3 Z+ Z( s) [# C
/ C7 [$ R6 F/ v从医疗健康的角度，防病或延缓减轻疾病永远是终极目标，治病只是手段。。。，, F1 |8 \) {5 E* N
这也应该是“衰老”的概念。
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* r, }4 c( C9 ~

sunsong7

建议把题目改为“干细胞损伤与机体衰老”。
8 y" b  O8 i4 v; U+ F1 g老狼以为，体细胞的损伤结果往往是细胞凋亡或被免疫系统所清理，此时会产生信号动员相关组织中的干细胞进入细胞周期进行细胞补充和组织修复，已知60kg的人体每年需要更新70kg的细胞，所谓健康就是机体处于新城代谢的平衡状态。若果组织中干细胞的niche遭到了破坏，机体无法及时提供健康的干细胞进行细胞补充和组织修复，或干细胞新分化出的细胞本身也是不正常的，身体的新陈代谢平衡被打破，机体就进入了病态状况，需要紧急动员更高一级的干细胞储存（如骨髓？）进行补给，在病理状态建立新的代偿性平衡。如果全身的干细胞niche都遭到了破坏，系统平衡无法建立，生命即行终结。# f: |1 ?! K( X" I: I& t. h* y0 M
干细胞在机体中守候数十年，niche不断遭受着各种物理、化学、生物因素侵袭，DNA难免不遭到损伤，染色体出现自由基间接损伤使DNA分子断裂、碱基缺失、染色体重复、易位、倒位等等，干细胞也存在损伤和修复的平衡之中，当这种平衡被打破要么干细胞体系彻底瘫痪（枯竭），要么干细胞进入永生状态（癌）。
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