癌细胞容易突变的生物学难题，竟被这名工程师找到了破解之道！

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癌细胞容易突变的生物学难题，竟被这名工程师找到了破解之道！5 V- D, \" @; Z' L$ Z- G; L' M
来源:学术经纬 / 作者: / 2017-11-08
/ \  {! R3 n, J3 N) _0 _癌细胞为啥生存力强？其中一个原因在于它的多变。无论我们使用化疗、靶向疗法、还是免疫疗法，肿瘤缩小可能都只是临时的。一旦癌细胞了解了医生们的套路，就会见招拆招，产生新的耐药突变，然后卷土重来。, l6 a. b$ N  l# G* o
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▲本研究的负责人 Vadim Backman 教授带来了一项全新的抗癌思路（图片来源：美国西北大学官方网站）
& w, b& v7 {. f3 u" ], w0 p% |针对这一现象，许多科学家都在试图研发新药，为人类带来更多的抗癌武器，以图一举将癌细胞彻底歼灭。然而，美国西北大学（Northwestern University）的 Vadim Backman 教授却心生出一个与众不同的想法。在他看来，为了应对癌细胞突变而开发不同的药物是舍本逐末。既然癌症难治的根源是细胞突变，我们为什么不直接抑制细胞突变呢？今日，《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》刊登了他的最新发现。
7 N; A9 b, }, v% E' K4 J# |: x有意思的是，Backman 教授任职于工程系，这也让他从一个更宏观的角度去思考细胞突变这件事儿，而不是像分子生物学家那样尽力阐明背后的机理。他和团队首先对癌细胞进行观察，了解那些容易突变和不容易突变的细胞，各自具有什么样的特点。
$ c9 B" z3 x* c( b4 z利用成像、模拟、系统建模、以及体内实验等一系列技术，研究人员们意识到，细胞中染色质的压缩状态和癌细胞的生存力有关。染色质是 DNA 和蛋白质形成的复合物，也是染色体的结构基础：一个细胞内的 DNA 长度可达 2 米，想要把它装进细胞，就需要一系列的压缩。Backman 教授的团队发现，染色质被压缩得越紧实，癌细胞就越容易死于抗癌疗法；相反，如果细胞的染色质显得松松散散，它们就越有可能生存下来。
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▲化疗会让部分癌细胞的染色质变得松散，给它们应对的机会（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）
6 E; u$ q2 h: A; f“只要看一眼细胞内染色质的结构，我们就能预测这个细胞是否能活下来，” Backman 教授说道：“有正常染色质结构的细胞无法对抗癌疗法做出回应，所以它们会死掉。它们不会在基因组里寻找耐药机制，所以不会产生抵抗。”
0 C) c/ n" }# I& |一种崭新的抗癌思路应运而生——如果我们能把松散的癌细胞染色质给“压紧实”，或许就能防止癌细胞产生新突变，让它们死亡。顺着这个思路，研究人员们找到了两款能影响染色质空间排列的药物 Celecoxib 和 Digoxin。这两款药物都已经得到了美国 FDA 的批准，用于治疗关节炎和心脏病。不过 FDA 也指出，它们都有影响染色质压缩密度的副作用。" M( V+ y0 R1 v( ~! E
甲之蜜糖，乙之砒霜。Backman 教授看中的恰恰是这两种药的“副作用”。为了验证它们的治疗潜力，科学家们先用化疗的方法处理了多种癌细胞，再在培养基里添加了这两种药物。如果他们的设想有效，原本治疗关节炎和心脏病的分子，有望抑制癌细胞在化疗后的耐药性。$ v4 M1 N+ q' R3 ]" V

- |! ]- \# r0 p0 `$ w; T▲两种现成的药物成功“压缩”了染色质（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）
+ L' C# Q' ?$ c6 W7 @; r结果好得惊人！“在 2 - 3 天里，几乎所有的癌细胞都死了，这是因为它们无法对化疗做出回应，” Backman 教授说：“这两种化合物并没有杀死细胞。他们只是对染色质进行了结构调整。这抑制了癌细胞演化和适应的能力，这是他们的死穴。”8 d( L& L5 f6 H; z
当然，细胞培养基和人体之间有着许多区别。培养基中近乎 100% 的抗癌效果，不代表这些分子在人体内也有效。“你永远不知道人体内的环境会如何影响癌症，或是带来什么无法预见的副作用，” Backman 教授评论道：“但我们在 7 种不同的癌细胞里都看到了同样的结果，这非常有潜力。”
% Z( F, d- \' y# g研究人员计划进一步验证这个思路的临床应用潜力。正如他们所做的类比，改变遗传信息是永久性的，而改变染色质的结构就好像是安装电脑上的软件，是可逆的，它用起来也更安全。未来，我们期待这款“抗癌软件”能给我们带来更多惊喜！
( r6 Q7 u. e, n6 `+ J3 g参考资料：
( |4 i# y/ N! i3 M/ [[1] Macrogenomic engineering via modulation of the scaling of chromatin packing density
; V& [' }/ \. x. ~[2] New Research Targets Cancer’s ‘Achilles’ Heel’
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