Cell子刊：老年痴呆症干细胞研究新进展

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时间：2015年3月13日 来源：生物通
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0 j8 F; G2 A) b) ]生物通报道：最近，美国加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一个基因变异，可以用来预测最有可能对试验性治疗有效的阿尔茨海默氏病（AD）患者。这项研究用来源于成人干细胞的培养神经元进行实验，相关结果发表在三月十二日的Cell子刊《Cell Stem Cell》。
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本文资深作者、加州大学圣地亚哥分校Sanford干细胞临床中心和加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任Lawrence Goldstein博士说：“我们的研究结果表明，利用某些基因变异，我们可以减少神经元产生的β淀粉样蛋白数目。这对于减缓阿尔茨海默氏病的进展，可能有重要的意义。”在美国，阿尔茨海默氏病是痴呆症最常见的原因，困扰着九分之一65岁及以上的老年人。延伸阅读：新的蛋白结构有助于治疗老年痴呆症。- K3 l$ D9 u, o/ Y5 \$ ]

7 T: ?) K% }$ o5 p0 ]( j本研究所调查的遗传风险因子是SORL1基因变异。这个基因编码一种蛋白质，该蛋白影响β-淀粉样肽（细小的粘性蛋白，在神经元之间的空间积累）的加工以及后来的积累。这些斑块与神经元死亡和相关痴呆相关。" f1 C+ f7 s* r7 f9 C

& m5 t' `0 S1 K& ]4 Z" _以前的研究已经表明，SORL1基因的某些变异可为阿尔茨海默氏病提供一定的保护，而其他变异可使该疾病的发展可能性提高30%。大约有三分之一的美国成年人口，被认为携带非保护性的基因变异。
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本研究的主要发现是，SORL1基因变异也可能与神经元如何响应大脑中的一种天然化合物相关，该化合物通常的作用是保护神经细胞的健康。这种保护性化合物，称为脑源性神经营养因子（BDNF），因为其促进神经元存活的作用，目前正被研究作为神经系统疾病（包括AD）的一种潜在疗法。$ k. p2 X. m( Q
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在这项研究中，研究人员收集了13个人的皮肤细胞，其中七人患有阿尔茨海默氏病，另外六人是健康对照者，并重编程这些皮肤细胞转化为干细胞。这些干细胞被诱导分化为神经元，然后将这些神经元进行体外培养，再用脑源性神经营养因子进行治疗。. [2 {( o' g  ]: T; N
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实验结果表明，携带疾病保护性SORL1变异的神经元，对治疗产生了反应，能够将它们的β-淀粉样肽生产基线平均减少百分之20。相反，携带该基因风险变异的神经元，其β-淀粉样蛋白的生产基线没有发生变化。+ _9 y# T$ Q% u' k" w9 m

; P' z9 b  T: T$ A" Q本文第一作者、Goldstein实验室博士后Jessica Young博士说：“BDNF存在于每个人的大脑中。我们发现，如果你向携带疾病遗传风险因子的神经元中添加再多的BDNF，神经元也没有反应。而那些携带具有保护性基因的神经元则有反应。”8 D6 O7 @/ g) v2 ^

9 w  W4 L0 i' K9 c0 [Young说：“这项干细胞研究的价值在于，它让我们探讨这种疾病的独特方面，确定一个人的DNA可能会如何决定他们的药物反应，这里指的是阿尔茨海默氏症的潜在疗法。未来针对BDNF的临床试验，应考虑根据患者的SORL1危险因素和可能受益于治疗的可能性，对患者进行分类。”
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（生物通：王英）
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8 b9 v" y9 d5 t* X2 T5 O生物通推荐原文摘要：
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Summary: Predisposition to sporadic Alzheimer’s disease (SAD) involves interactions between a person’s unique combination of genetic variants and the environment. The molecular effect of these variants may be subtle and difficult to analyze with standard in vitro or in vivo models. Here we used hIPSCs to examine genetic variation in the SORL1 gene and possible contributions to SAD-related phenotypes in human neurons. We found that human neurons carrying SORL1 variants associated with an increased SAD risk show a reduced response to treatment with BDNF, at the level of both SORL1 expression and APP processing. shRNA knockdown of SORL1 demonstrates that the differences in BDNF-induced APP processing between genotypes are dependent on SORL1 expression. We propose that the variation in SORL1 expression induction by BDNF is modulated by common genetic variants and can explain how genetic variation in this one locus can contribute to an individual’s risk of developing SAD.