《自然》子刊：降糖明星或能抗衰！

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《自然》子刊：降糖明星或能抗衰！科学家发现，SGLT2抑制剂可下调衰老细胞PD-L1表达、促进衰老细胞清除，延长早衰小鼠寿命% R3 }; L8 y! t* g- `* i7 ^- R* e2 @4 _
来源：奇点糕 2024-06-07 09:39
# a; ~  |$ O& P6 Y短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。
3 o1 z% E: [* s- y( T( h* E& z近期，《自然·衰老》杂志发表的一篇论文，发现了降糖明星药SGLT2抑制剂还能抗衰老的另一面。$ W8 a; a$ j( l* a. y
研究者们发现，SGLT2抑制剂卡格列净可下调衰老细胞PD-L1表达、增强免疫细胞清除衰老细胞。短期卡格列净治疗可有效降低高脂饮食小鼠内脏组织的衰老负荷，改善组织炎症和代谢功能障碍。对早衰小鼠，卡格列净治疗更是能显著延长小鼠寿命。
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论文题图
) G! a/ T: z/ P8 P, w实验中，研究者给小鼠喂食8-10周高脂饮食（HFD）诱导脂肪组织的细胞衰老，随后用卡格列净治疗7天。
: n5 G1 J* p9 E2 H" K, a3 t短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。: x& ~6 t' m! }4 X; s* `$ b0 O6 u
有趣的是，卡格列净有效减少了gWAT和肝脏其他组织中衰老相关标志物SA-β-gal的活性，促炎衰老相关分泌表型（SASP）因子表达也显著降低了。治疗4周后，衰老表型改善更加明显，脂肪组织炎症和HFD诱导的代谢异常都减轻了。
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卡格列净可显著减轻HFD诱导的细胞衰老
* a8 i+ a% F6 s8 T" _使用胰岛素治疗小鼠，或者让高脂饮食小鼠恢复正常饮食，虽然也可以改善糖代谢，但并不能够逆转gWAT中SA-β-gal活性上调，说明卡格列净的作用并不是糖代谢改善带来的。
' j  }) u; V* X+ J2 }0 J7 R那么是什么原因呢？
0 I* n* K4 ?3 v分析了小鼠的代谢组学变化，研究者发现，卡格列净治疗显著增加了小鼠血浆中AICAR的水平，这是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的主要代谢物之一。与之对应，在小鼠gWAT和肝脏中也观察到了磷酸化AMPK水平的上调。
) V  F6 E' M- O) R6 Z5 Z这里就轮到PD-L1的登场了。
: _2 I4 t' ~5 G此前就有研究发现，在某些衰老细胞群中，存在PD-L1的表达，且抑制了免疫细胞对衰老细胞的清除。PD-L1表达水平高的衰老细胞，SASP因子表达水平也更高，表现出更严重的衰老表型。& a9 t0 ^  Y* A7 }& w( Y
而AMPK活化能够下调PD-L1表达，连上了！
$ j+ z2 Q8 d/ _% k) K分析可见，卡格列净治疗显著减少了高脂饮食诱导的衰老细胞PD-L1表达，并逆转了组织中NK细胞、CD8+T细胞的减少。使用CD3中和抗体会削弱卡格列净的抗衰作用，也证实对衰老细胞的清除有T细胞的参与。# `- e" G/ X0 v0 J, Y9 o

) J. R- _! G$ @, W% S# y卡格列净可减少PD-L1表达，增加免疫细胞数量
. m# E  @8 E/ b+ D7 i2 y最后，研究者测试了SGLT2抑制剂对衰老表型整体的作用。
. ?- ?) Y7 ?3 t. OZmpste24敲除小鼠所具有的生长迟缓、脱发、肌无力、骨质疏松和过早死亡表型，与哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）很类似。从12周龄开始用卡格列净治疗Zmpste24敲除小鼠，可显著延长小鼠寿命。
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卡格列净显著延长了早衰小鼠寿命
! E+ J* A+ O- f- |用卡格列净治疗50周龄的正常小鼠20周，也可以发现小鼠的握力等身体机能显著改善，gWAT的衰老标志物水平降低。
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0 {2 z/ W7 D, t卡格列净可改善中年小鼠的衰老指标+ `+ F, y% C  i, K4 n
不知道SGLT2抑制剂有没有搞头啊，抗衰候选药左一个右一个，最终谁能先拔头筹呢？期待！9 c2 c3 j% M2 m. Y' B) N3 Z( {

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